藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）附錄3

生物制品

第一章  范疇

第一條 生物制品的配制方式 是操縱產(chǎn)品品質(zhì)的主要因素。選用以下制取方式的生物制品屬本附錄適用的范疇：

（一）微生物菌種和細胞培養(yǎng)基，包含DNA重組或雜交瘤技術(shù)性；

（二）生物組織獲?。?

（三）根據(jù)試管胚胎或小動物身體內(nèi)的活生物繁育。

第二條 本附錄所說生物制品包含：病菌類疫苗（含類毒素）、病毒感染類疫苗、抗毒素及抗血清、血制品、細胞因子、細胞生長因子、酶、按藥品管理方法的身體內(nèi)及血液制品產(chǎn)品，及其其他生物活性中藥制劑，如內(nèi)毒素、抗原體、超敏反應當原、單抗、抗原抗體一氧化氮合酶、免疫增強劑及微生態(tài)制劑等。

第三條 生物制品的制造和質(zhì)量管理理應合乎本附錄規(guī)定和國家有關(guān)要求。

第二章 標準

第四條 生物制品具備下列獨特性，理應對生物制品的生產(chǎn)過程和正中間設(shè)備的檢測開展獨特操縱：

（一）生物制品的制造涉及到微生物全過程和生物技術(shù)，如細胞培養(yǎng)基、活生物原材料獲取等。這種生產(chǎn)過程存有原有的可塑性，因此其副產(chǎn)品的標準和特點也存有可塑性，乃至塑造環(huán)節(jié)中所使用的物品也是環(huán)境污染微生物菌種生長發(fā)育的優(yōu)良培養(yǎng)液。

（二）生物制品質(zhì)量管理所采用的分子生物學剖析技術(shù)性通常比物理化學測量具備較大的可塑性。

（三）為增強商品效價（抗原性）或保持生物活性，常需在產(chǎn)品中添加佐劑或保護膜，導致一部分檢測新項目不可以在做成產(chǎn)品后開展。

第三章 工作人員

第五條 從業(yè)生物制品生產(chǎn)制造、品質(zhì)保證、質(zhì)量管理以及他有關(guān)工作人員（包含清理、維修人員）均應按照其制造的產(chǎn)品和所擔任的生產(chǎn)加工實際操作開展專業(yè)技能和安全防護需求的學習培訓。

第六條 企業(yè)生產(chǎn)管理責任人、質(zhì)量控制責任人和質(zhì)量受權(quán)人理應具備相對的專業(yè)技能（分子生物學、生物學、病毒學、細胞生物學、生物制品學等），并可以在生產(chǎn)制造、質(zhì)量控制中做好本職工作。

第七條 理應對所生產(chǎn)制造種類的生物安全開展評定，依據(jù)評定結(jié)果，對生產(chǎn)制造、檢修、檢測、小動物喂養(yǎng)的使用工作人員、管理者注射相對應的疫苗，并按時常規(guī)體檢。

第八條 身患傳染性疾病、皮膚疾病及其肌膚有創(chuàng)口者、對產(chǎn)品品質(zhì)和安全系數(shù)有潛在性不良干擾的工作人員，均不可進到生產(chǎn)制造棚開展使用或產(chǎn)品質(zhì)量檢驗。

沒經(jīng)許可的工作人員不可進到生產(chǎn)制造實際操作棚。

第九條 從業(yè)卡介苗或結(jié)核菌素生產(chǎn)制造的技術(shù)人員理應按時開展肺臟X光透視圖或其他有關(guān)新項目身體狀況查驗。

第十條 生產(chǎn)制造期內(nèi)，未選用要求的去環(huán)境污染對策，職工不可從觸碰活生物體或動物體的棚域穿越到生產(chǎn)制造其他商品或解決不一樣生物體的棚域中去。

第十一條 從業(yè)生產(chǎn)制造實際操作的技術(shù)人員理應與小動物喂養(yǎng)工作人員分離，不可擔任。

第四章 棚與機器設(shè)備

第十二條 生物制品工作環(huán)境的氣體潔凈度等級等級理應與商品和生產(chǎn)制造實際操作相一致，棚與設(shè)備不解決原材料、化工中間體和制成品導致環(huán)境污染。

第十三條 生產(chǎn)過程中涉及到高風險因素的實際操作，其空氣凈化設(shè)備等設(shè)備還理應合乎特別要求。

第十四條 生物制品的生產(chǎn)加工實際操作理應在合乎下表中要求的相對應等級的潔凈棚內(nèi)開展，未列舉的實際操作可參考下表在適度等級的潔凈棚內(nèi)開展：

第十五條 在生產(chǎn)過程中應用一些特殊活生物的環(huán)節(jié)，理應依據(jù)產(chǎn)品特性和設(shè)施狀況，采取有效的防止交叉式環(huán)境污染對策，如應用專用型棚和機器設(shè)備、分階段生產(chǎn)過程、應用密閉式系統(tǒng)軟件等。

第十六條 滅活疫苗（包含基因重組疫苗）、類毒素和病菌提取液等商品消滅后，可更替應用同一罐裝間和灌裝、干凍設(shè)備。每一次散裝后，理應采用充足的去環(huán)境污染對策，必需時理應開展殺菌和清理。

第十七條 卡介苗和結(jié)核菌素生產(chǎn)制造棚務必與其他產(chǎn)品生產(chǎn)制造棚嚴苛分離，生產(chǎn)制造中涉及到活微生物的生產(chǎn)設(shè)備理應專用型。

第十八條 高致病芽胞菌實際操作直到消滅全過程進行前理應應用專用型設(shè)備。炭疽菌、瘦臉針梭狀芽胞桿菌和破傷風針梭狀芽胞桿菌產(chǎn)品須在相對應專用型設(shè)備內(nèi)生產(chǎn)制造。

第十九條 其他類型芽胞菌商品，在某一設(shè)備或一套設(shè)施中分期付款交替生產(chǎn)制造芽胞菌產(chǎn)品時，在所有時間只有生產(chǎn)制造一種商品。

第二十條 應用密閉式系統(tǒng)軟件開展微生物發(fā)酵的可以在同一棚域與此同時生產(chǎn)制造，如單抗和重組DNA產(chǎn)品。

第二十一條 無菌檢測中藥制劑生產(chǎn)制造棚域理應合乎潔凈度等級等級規(guī)定，并維持相對性正壓力；實際操作有發(fā)病效果的微生物菌種理應在專業(yè)的棚域內(nèi)開展，并維持相對性負壓力；選用無菌檢測處理工藝病原菌的負壓力棚或超凈工作臺，其周邊環(huán)境理應是相對性正壓力的潔凈棚。

第二十二條 有菌（毒）實際操作棚理應有單獨的空氣凈化設(shè)備。來源于病原菌實際操作棚的氣體不可循環(huán)系統(tǒng)應用；來源于危險度為二類以上病原菌實際操作棚的氣體理應根據(jù)除菌過濾器排出，過濾裝置的特性理應定期維護。

第二十三條 用以生產(chǎn)加工解決活生物的生產(chǎn)加工實際操作棚和機器設(shè)備理應有利于清理和去環(huán)境污染，清理和去環(huán)境污染的有效理應通過認證。

第二十四條 用以活生物塑造的機器設(shè)備理應可以避免塑造物遭受外源性環(huán)境污染。

第二十五條 管路系統(tǒng)軟件、閘閥和呼吸過濾器理應有利于清理和殺菌。宜選用線上清理、線上消毒系統(tǒng)軟件。密閉式器皿（如發(fā)酵設(shè)備）的閘閥理應能用蒸氣殺菌。呼吸過濾器應是疏水性材料，且應用有效期理應工作經(jīng)驗證。

第二十六條 理應按時確定涉及到菌毒種或商品立即裸露的防護、封閉系統(tǒng)無滲漏風險性。

第二十七條 生產(chǎn)過程中被病原菌環(huán)境污染的物件和機器設(shè)備理應與未采用的殺菌物件和機器設(shè)備分離，并有顯著標示。

第二十八條 在生產(chǎn)過程中，如必須稱重一些添加物或成份（如緩沖溶液），生產(chǎn)制造棚域可儲放少許原材料。

第二十九條 潔凈棚內(nèi)安裝的凍庫和控溫棚，理應采取相應的分隔和避免環(huán)境污染的對策，防止對生產(chǎn)制造棚導致環(huán)境污染。

 

第五章 小動物棚及有關(guān)事宜

第三十條 用以生物制品生產(chǎn)制造的小動物棚、品質(zhì)計量檢定小動物棚、生產(chǎn)制造棚理應分別分離。小動物棚的設(shè)計方案、修建及小動物喂養(yǎng)管理方法規(guī)定等，理應合乎實驗動物管理方法的相應要求。

第三十一條 理應對生產(chǎn)制造及檢查用小動物的身體狀況開展監(jiān)管并有相對應詳盡紀錄，內(nèi)容最少包含小動物由來、動物繁殖和喂養(yǎng)標準、小動物健康情況等。

第三十二條 生產(chǎn)制造和計量檢定用小動物理應合乎《中華人民共和國藥典》的規(guī)定。

第六章 企業(yè)生產(chǎn)管理

第三十三條 當原輔材料的檢測周期時間較長時，容許檢測進行前交付使用，但僅有所有檢測結(jié)果符合規(guī)定時，制成品才可以海關(guān)放行。

第三十四條 生產(chǎn)制造和計量檢定用體細胞需建立和完善的細胞庫系統(tǒng)軟件（初始細胞庫、主代細胞庫和工作中細胞庫）。細胞庫系統(tǒng)軟件的創(chuàng)建、維護保養(yǎng)和計量檢定理應合乎《中華人民共和國藥典》的規(guī)定。

第三十五條 生產(chǎn)制造和計量檢定用菌毒種理應建立健全的種籽批系統(tǒng)軟件（初始種籽批、主代種子批和工作中種籽批）。菌毒種種子批系統(tǒng)軟件的創(chuàng)建、維護保養(yǎng)、儲存和計量檢定理應合乎《中華人民共和國藥典》的規(guī)定。

第三十六條 理應根據(jù)持續(xù)批號商品的一致性確定種籽批、細胞庫的適用范圍。種籽批和細胞庫創(chuàng)建、儲存和采用的方法，理應可以防止環(huán)境污染或基因變異的風險性。

第三十七條 種籽批或細胞庫和制成品中間的傳代培養(yǎng)數(shù)量（增長頻次、傳代培養(yǎng)頻次）理應與已準許申請注冊材料中的要求一致，不可隨生產(chǎn)規(guī)模轉(zhuǎn)變而更改。

第三十八條 理應在適度可控自然環(huán)境下創(chuàng)建種籽批和細胞庫，以維護種籽批、細胞庫及其使用工作人員。在創(chuàng)建種籽批和細胞庫的歷程中，實際操作工作人員不能在同一棚域與此同時解決不一樣活力或具備感染性的原材料（如病毒感染、細胞系或細胞株）。

第三十九條 在特定工作人員的監(jiān)管下，經(jīng)審批的工作人員才可以開展種籽批和細胞庫實際操作。沒經(jīng)準許不可觸碰種籽批和細胞庫。

第四十條 種子批與細胞庫的由來、制取、存儲以及可靠性和恢復狀況理應有紀錄。貯藏器皿理應在適度溫度下儲存，并有明晰的標識。冷庫的溫度理應有持續(xù)紀錄，石蠟存儲標準理應有適度的檢測。一切偏移存儲標準的情形及糾正措施都應紀錄。庫存量臺賬理應長期性儲存。

第四十一條 不一樣種籽批或細胞庫的存儲方法理應可以避免錯漏、搞混或交叉式環(huán)境污染。生產(chǎn)制造用種籽批、細胞庫理應在規(guī)范的存儲條件下到不一樣地點各自保存，防止丟失。

第四十二條 在存儲期內(nèi)，主代種籽批和工作中種籽批存儲條件理應一致；主代細胞庫和工作中細胞庫的存儲條件理應一致。一旦取下應用，不可再回到庫位存儲。

第四十三條 應當《中華人民共和國藥典》中的“生物制藥分次技術(shù)規(guī)范”對生物制藥分次并定編生產(chǎn)批號。

第四十四條 理應開展培養(yǎng)液適用范圍查驗實驗。培養(yǎng)液中不能加上沒經(jīng)許可的化學物質(zhì)。

第四十五條 向發(fā)酵設(shè)備或其他器皿中投料或從這當中抽樣時，理應查驗并保證管道聯(lián)接恰當，并在嚴控的條件下開展，保證不產(chǎn)生環(huán)境污染和錯漏。

第四十六條 理應對設(shè)備的離心式或混和實際操作采用隔離措施，避免操作流程中形成的飄浮顆粒造成的特異性微生物菌種蔓延。

第四十七條 培養(yǎng)液宜線上殺菌。向發(fā)酵設(shè)備或反應釜中換氣及其加上培養(yǎng)液、酸、堿、有機硅消泡劑等成份所采用的過濾裝置宜線上殺菌。

第四十八條 理應選用歷經(jīng)認證的加工工藝開展病毒感染除去或消滅解決，操作流程中理應采取有效避免已解決的設(shè)備被再度環(huán)境污染。

第四十九條 應用二類以上病原菌開展制造時，對發(fā)生的廢棄物和異常環(huán)境污染物件理應在原點消毒殺菌，徹底消滅后才可移出來工作中棚。

第五十條 不一樣商品的提純理應各自應用專門的層析分離柱。不一樣批號中間，理應對層析分離柱開展清理或殺菌。不可將同一層析分離柱用以生產(chǎn)制造的差異環(huán)節(jié)。理應明文規(guī)定層析分離柱的達標規(guī)范、清理或滅菌方法及使用期限。層析分離柱的保存和再造理應通過認證。

第五十一條 對用以試驗抽樣、檢驗或日常檢測（如大氣采樣器）的用品和機器設(shè)備，理應制訂嚴謹?shù)那謇砗拖練⒕踩僮饕?guī)程，防止交差環(huán)境污染。理應依據(jù)生產(chǎn)制造的安全風險水平對用品或設(shè)施開展評定，必需時保證專物專棚專用型。

第七章 質(zhì)量控制

第五十二條 應當《中華人民共和國藥典》或我國藥品監(jiān)督管機構(gòu)準許的檢測標準對生物制藥原輔材料、正中間商品、源液及制成品開展計量檢定。

第五十三條 正中間設(shè)備的檢測理應在恰當?shù)纳a(chǎn)制造環(huán)節(jié)進行，當檢測周期時間較長時，可先開展后面加工工藝生產(chǎn)制造，待檢測及格后才可海關(guān)放行制成品。

第五十四條 必需時，正中間商品理應備用，以達到考研復試或?qū)φ虚g操縱確定的必須，備用總數(shù)理應充裕，并在適合條件下存儲。

第五十五條 理應對生產(chǎn)過程中一些加工工藝（如發(fā)醇加工工藝）的有關(guān)主要參數(shù)開展持續(xù)監(jiān)管，持續(xù)監(jiān)管數(shù)據(jù)信息理應列入批紀錄。

第五十六條 選用連續(xù)培養(yǎng)加工工藝（如微媒介塑造）生產(chǎn)制造的，理應依據(jù)加工工藝特性建立對應的質(zhì)量管理規(guī)定。

第八章 專業(yè)術(shù)語

第五十七條 以下專業(yè)術(shù)語含意是：

(一)原材料

指生物制藥生產(chǎn)過程中采用的全部生物技術(shù)和化工材料，不包括輔材。

(二)輔料

指生物制藥在調(diào)配全過程中所采用的輔材，如佐劑、增稠劑、賦形劑等。

新版本GMP規(guī)范歸納如下所示：

GMP規(guī)范:藥物生產(chǎn)現(xiàn)場管理標準(2010年修定)原文

藥物生產(chǎn)現(xiàn)場管理標準附則1-無菌檢測藥物

藥物生產(chǎn)現(xiàn)場管理標準附則2-原輔料

藥物生產(chǎn)現(xiàn)場管理標準附則3-生物制藥

藥物生產(chǎn)現(xiàn)場管理標準附則4-血制品

藥物生產(chǎn)現(xiàn)場管理標準附則5-藥物制劑

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