藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）附錄1

無菌藥品

第一章 范疇

第一條 無菌藥品就是指法律規(guī)定藥品規(guī)范中列有無菌檢查項目的中藥制劑和原輔料，包含無菌中藥制劑和無菌原輔料。

第二條 本附錄適用無菌中藥制劑生產(chǎn)制造整個過程及其無菌原輔料的殺菌和無菌生產(chǎn)過程。

第二章 標(biāo)準(zhǔn)

第三條 無菌藥品的生產(chǎn)制造須達(dá)到其品質(zhì)和預(yù)訂主要用途的規(guī)定，理應(yīng)最大限度減少微生物菌種、各種各樣顆粒和熱原的環(huán)境污染。生產(chǎn)制造員工的專業(yè)技能、所進(jìn)行的培圳以及工作責(zé)任心是做到以上目的的主要因素，無菌藥品的生產(chǎn)制造一定要嚴(yán)格執(zhí)行精心策劃并工作經(jīng)驗證的辦法及技術(shù)規(guī)范開展，商品的無菌或其他品質(zhì)特點決不能只取決于一切類型的最后解決或品質(zhì)檢驗（包含無菌查驗）。

第四條 無菌藥品按生產(chǎn)工藝流程可分成兩大類：選用最后殺菌技術(shù)的為最后殺菌商品；一部分或所有工藝流程選用無菌生產(chǎn)工藝流程的為非最后殺菌商品。

第五條 無菌藥品生產(chǎn)制造的工作人員、機(jī)器設(shè)備和原材料應(yīng)根據(jù)氣鎖間進(jìn)到潔凈棚，選用機(jī)械設(shè)備持續(xù)傳送原材料的，理應(yīng)用正壓力氣旋維護(hù)并檢測壓力差。

第六條 原材料提前準(zhǔn)備、商品配置和罐裝或散裝等實際操作需要在潔凈棚內(nèi)分棚域（棚）開展。

第七條 理應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品特性、加工工藝和機(jī)器設(shè)備等要素，明確無菌藥品生產(chǎn)制造用潔凈棚的等級。每一步生產(chǎn)制造實際操作的自然環(huán)境都理應(yīng)做到適度的動態(tài)性潔凈度等級規(guī)范，盡量減少商品或所解決的物品被顆?；蛭⑸锞N環(huán)境污染的風(fēng)險性。

第三章 潔凈度等級等級及檢測

第八條 潔凈棚的制定一定要合乎對應(yīng)的潔凈度等級規(guī)定，包含做到“靜態(tài)數(shù)據(jù)”和“動態(tài)性”的規(guī)范。

第九條 無菌藥品生產(chǎn)制造所需要的潔凈棚可分成下列4個等級：

A級：高危實際操作棚，如罐裝棚、置放橡膠塞子桶和與無菌中藥制劑直接接觸的存放同業(yè)包裝材料的棚域及無菌安裝或聯(lián)接實際操作的棚域，理應(yīng)用單邊流工作臺（罩）保持該棚的條件情況。單邊流系統(tǒng)軟件在其工作中棚域務(wù)必勻稱排風(fēng)，風(fēng)力為0.36-0.54m/s（具體指導(dǎo)值）。理應(yīng)有數(shù)據(jù)信息證實單邊流的情況并通過認(rèn)證。

在封閉的防護(hù)遠(yuǎn)程控制器或扶手箱內(nèi)，可采用較低的風(fēng)力。

B級：指無菌配置和罐裝等高危實際操作A級潔凈棚所在的環(huán)境棚域。

C級和D級：指無菌藥品生產(chǎn)過程中關(guān)鍵程度低操作流程的潔凈棚。

以上各個別氣體飄浮顆粒的標(biāo)準(zhǔn)如下所示表：

注：

（1）為確定A級潔凈棚的等級，每一個取樣點的采樣量不可低于1立方。A級潔凈棚氣體飄浮顆粒的等級為ISO 4.8，以≥5.0μm的漂浮顆粒為程度規(guī)范。B級潔凈棚（靜態(tài)數(shù)據(jù)）的氣體飄浮顆粒的等級為ISO 5，與此同時包含表格中二種粒度的漂浮顆粒。針對C級潔凈棚（靜態(tài)數(shù)據(jù)和動態(tài)性）來講，氣體飄浮顆粒的等級各自為ISO 7和ISO 8。針對D級潔凈棚（靜態(tài)數(shù)據(jù)）氣體飄浮顆粒的等級為ISO 8。測試標(biāo)準(zhǔn)可參考ISO14644-1。

（2）在確定等級時，理應(yīng)應(yīng)用取樣管較短的攜帶式浮塵粒子計數(shù)器，防止≥5.0μm飄浮顆粒在遠(yuǎn)程控制采樣系統(tǒng)的長取樣管內(nèi)地基沉降。在單邊流系統(tǒng)軟件中，理應(yīng)選用等動力學(xué)模型的抽樣頭。

（3）動態(tài)性檢測可在基本實際操作、培養(yǎng)液仿真模擬罐裝流程中開展，證實做到信息的潔凈度等級等級，但培養(yǎng)液仿真模擬罐裝實驗需要在“最爛情況”下開展動態(tài)性檢測。

第十條 理應(yīng)按下述規(guī)定對潔凈棚的漂浮顆粒開展動態(tài)性檢測：

（一）依據(jù)潔凈度等級等級和空氣凈化設(shè)備確定的效果及風(fēng)險評價，明確抽樣點的地方并開展日常動態(tài)性監(jiān)管。

（二）在重要實際操作的整個過程中，包含機(jī)器設(shè)備拼裝實際操作，理應(yīng)對A級潔凈棚開展飄浮顆粒檢測。生產(chǎn)過程中的環(huán)境污染（如活微生物、放射性傷害）很有可能毀壞浮塵粒子計數(shù)器時，理應(yīng)在機(jī)器設(shè)備調(diào)節(jié)實際操作和模仿實際操作期內(nèi)開展檢測。A級潔凈棚監(jiān)測的頻率及抽樣量，應(yīng)能及時處理每個人為干涉、偶發(fā)事件及一切操作系統(tǒng)的毀壞。罐裝或散裝時，因為產(chǎn)品自身造成顆粒或出液，容許罐裝點≥5.0μm的漂浮顆粒發(fā)生不符合規(guī)定的狀況。

（三）在B級潔凈棚可使用與A級潔凈棚類似的檢測系統(tǒng)。可依據(jù)B級潔凈棚對鄰近A級潔凈棚的危害水平，調(diào)節(jié)采樣率和取樣量。

（四）飄浮顆粒的檢測系統(tǒng)理應(yīng)考慮到取樣管的尺寸和彎頭的的半徑對檢測效果的危害。

（五）日常檢測的取樣量可與潔凈度等級等級和空氣凈化設(shè)備確定時的氣體取樣量不一樣。

（六）在A級潔凈棚和B級潔凈棚，持續(xù)或有規(guī)律性地發(fā)生少許≥5.0μm的漂浮顆粒時，理應(yīng)開展調(diào)研。

（七）生產(chǎn)制造實際操作所有完畢、實際操作工作人員退出生產(chǎn)制造當(dāng)場并且經(jīng)過15～20分鐘（具體指導(dǎo)值）臭氧消毒后，潔凈棚的漂浮顆粒理應(yīng)做到表格中的“靜態(tài)數(shù)據(jù)”規(guī)范。

（八）應(yīng)當(dāng)品質(zhì)風(fēng)險管控的基本原則對C級潔凈棚和D級潔凈棚（必需時）開展動態(tài)性檢測。監(jiān)管規(guī)定及其警示程度和糾偏裝置程度可依據(jù)使用的特性明確，但臭氧消毒時間理應(yīng)做到規(guī)范規(guī)定。

（九）理應(yīng)依據(jù)商品及使用的特性制訂溫度、空氣濕度等主要參數(shù)，這種主要參數(shù)不解決要求的潔凈度等級導(dǎo)致不良影響。

第十一條 理應(yīng)對微生物菌種開展動態(tài)性檢測，評定無菌生產(chǎn)制造的微生物菌種情況。檢測方式 有沉降菌法、定量分析氣體浮游菌采樣法和表層抽樣法（如棉球擦拭法和觸碰碟法）等。動態(tài)性抽樣需要規(guī)避對潔凈棚導(dǎo)致不良影響。制成品批紀(jì)錄的審批理應(yīng)包含環(huán)保監(jiān)測的結(jié)果。

對表層和使用員工的檢測，理應(yīng)在重要實際操作結(jié)束后開展。在正常情況下的生產(chǎn)加工實際操作檢測外，可在系統(tǒng)驗證、清理或消毒殺菌等實際操作結(jié)束后提升微生物菌種檢測。

潔凈棚微生物菌種檢測的動態(tài)性規(guī)范(1)如下所示：

注：

（1）表格中各標(biāo)值均為均值。

（2）單獨地基沉降碟的露出時間可以低于4鐘頭，同一部位可應(yīng)用好幾個地基沉降碟持續(xù)開展檢測并積累記數(shù)。

第十二條理應(yīng)制訂恰當(dāng)?shù)钠☆w粒和微生物菌種檢測警示程度和糾偏裝置程度。安全操作規(guī)程中理應(yīng)詳細(xì)描述結(jié)果超標(biāo)準(zhǔn)時要采用的糾編對策。

第十三條無菌檢測藥物的生產(chǎn)加工使用自然環(huán)境可參考報表中的實例開展挑選。

注：

（1）這里的高耗能風(fēng)險是指產(chǎn)品非常容易長菌、灌裝速度比較慢、灌裝用器皿為玻璃瓶、器皿須曝露十幾秒后才可密封性等情況；

（2）這里的高耗能風(fēng)險是指產(chǎn)品非常容易長菌、配制后需等候長時間即可殺菌或沒有在密閉式系統(tǒng)軟件中配制等情況。

注：

（1）軋蓋前產(chǎn)品視作處在未徹底密封性情況。

（2）依據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密閉性、軋蓋機(jī)器設(shè)備的設(shè)計方案、鋁蓋的特征等要素，軋蓋實際操作可選取在C級或D級環(huán)境下的A級排風(fēng)自然環(huán)境中開展。A級排風(fēng)自然環(huán)境理應(yīng)最少合乎A級棚的靜態(tài)數(shù)據(jù)規(guī)定。

第四章 防護(hù)實際操作技術(shù)性

第十四條 高耗能風(fēng)險性的實際操作宜在防護(hù)遠(yuǎn)程控制器中進(jìn)行。防護(hù)遠(yuǎn)程控制器以及所處自然環(huán)境的設(shè)計方案，理應(yīng)可以確保相對應(yīng)棚域空氣的質(zhì)量做到設(shè)置規(guī)范。傳送設(shè)備可設(shè)計方案成一門或雙開門，也但是同殺菌設(shè)備相接的密封式系統(tǒng)軟件。

物件出入防護(hù)遠(yuǎn)程控制器理應(yīng)需注意避免環(huán)境污染。

防護(hù)遠(yuǎn)程控制器所處自然環(huán)境在于其設(shè)計方案及運(yùn)用，無菌檢測生產(chǎn)制造的防護(hù)遠(yuǎn)程控制器所在的自然環(huán)境最少應(yīng)是D級潔凈棚。

第十五條 防護(hù)遠(yuǎn)程控制器僅有通過合理的確定后才可交付使用。確定時理應(yīng)考慮到隔離技術(shù)的全部主要因素，如防護(hù)系統(tǒng)軟件內(nèi)部結(jié)構(gòu)和外界所處自然環(huán)境的空氣質(zhì)量指數(shù)、防護(hù)遠(yuǎn)程控制器的消毒殺菌、傳送實際操作及其防護(hù)系統(tǒng)軟件的一致性。

第十六條 防護(hù)遠(yuǎn)程控制器和防護(hù)用袖管或膠手套系統(tǒng)軟件理應(yīng)開展基本檢測，包含常常開展需要的測漏實驗。

第五章 吹灌封技術(shù)性

第十七條 用以生產(chǎn)制造非最后殺菌產(chǎn)品的吹灌封機(jī)器設(shè)備本身應(yīng)配有A級氣體風(fēng)淋室設(shè)備，工作人員衣著理應(yīng)合乎A/B級潔凈棚的款式，該機(jī)器設(shè)備最少理應(yīng)安裝在C級潔凈棚自然環(huán)境中。在靜止情況下，此自然環(huán)境的漂浮顆粒和微生物菌種均理應(yīng)做到規(guī)范，在動態(tài)性情況下，此自然環(huán)境的微生物菌種理應(yīng)做到規(guī)范。

用以生產(chǎn)制造最后殺菌產(chǎn)品的吹灌封機(jī)器設(shè)備最少理應(yīng)安裝在D級潔凈棚自然環(huán)境中。

第十八條 因吹灌封技術(shù)性的獨特性，理應(yīng)需注意機(jī)器設(shè)備的設(shè)計方案和確定、線上清理和線上殺菌的認(rèn)證及結(jié)論的再現(xiàn)性、機(jī)器設(shè)備所在的潔凈棚自然環(huán)境、實際操作員工的專業(yè)培訓(xùn)和衣著，及其機(jī)器設(shè)備重要棚域內(nèi)的實際操作，包含灌裝逐漸前機(jī)器設(shè)備的無菌檢測安裝。

第六章 工作人員

第十九條 潔凈棚內(nèi)的總數(shù)理應(yīng)嚴(yán)格操縱，定期檢查監(jiān)管理應(yīng)盡量在無菌檢測生產(chǎn)制造的潔凈棚外開展。

第二十條 凡在潔凈棚工作中的工作人員（包含環(huán)衛(wèi)工人和設(shè)備維修工）理應(yīng)按時學(xué)習(xí)培訓(xùn)，使無菌檢測藥物的實際操作符合規(guī)定。學(xué)習(xí)培訓(xùn)的信息理應(yīng)包含環(huán)境衛(wèi)生和微生物菌種層面的基本知識。未受學(xué)習(xí)培訓(xùn)的外界工作人員（如外界施工隊伍或維修人員）在制造過程中需進(jìn)到潔凈棚時，理應(yīng)對這些人開展尤其詳盡的輔導(dǎo)和監(jiān)管。

第二十一條 從業(yè)動物組織生產(chǎn)加工解決的工作人員或是從業(yè)與現(xiàn)階段生產(chǎn)制造沒有關(guān)系的微生物培養(yǎng)的工作員通常不能進(jìn)到無菌檢測藥物生產(chǎn)制造棚，難以避免時，理應(yīng)嚴(yán)格遵守相應(yīng)的工作人員凈化處理安全操作規(guī)程。

第二十二條 從業(yè)無菌檢測藥物生產(chǎn)制造的職工理應(yīng)及時匯報所有將會造成環(huán)境污染的異?，F(xiàn)象，包含環(huán)境污染的種類和水平。當(dāng)職工因為身體狀況將會造成微生物菌種環(huán)境污染風(fēng)險性擴(kuò)大時，理應(yīng)由特定的工作人員采用恰當(dāng)?shù)膶Σ摺?/p>

第二十三條 應(yīng)當(dāng)安全操作規(guī)程換衣和洗手消毒，盡量減少對潔凈棚的環(huán)境污染或?qū)⑽廴疚镔|(zhì)帶到潔凈棚。

第二十四條 工作服裝以及品質(zhì)理應(yīng)與生產(chǎn)制造實際操作的規(guī)定及實際操作棚的潔凈度等級等級相一致，其款式和衣著方法理應(yīng)可以達(dá)到維護(hù)產(chǎn)品和技術(shù)人員的規(guī)定。各潔凈棚的著裝要求要求如下所示：

D級潔凈棚：理應(yīng)將秀發(fā)、胡子等有關(guān)位置遮住。理應(yīng)穿適合的工作服裝和鞋或鞋套。理應(yīng)采用恰當(dāng)對策，以防止帶到潔凈棚外的污染物質(zhì)。

C級潔凈棚：理應(yīng)將秀發(fā)、胡子等有關(guān)位置遮住，理應(yīng)佩戴口罩。理應(yīng)穿手腕子處可縮緊的連體服或衣服褲子分離的工作服裝，并穿合理的鞋或鞋套。工作服裝理應(yīng)不掉下來化學(xué)纖維或顆粒。

A/B級潔凈棚：理應(yīng)用頭套將全部秀發(fā)和胡子等有關(guān)位置所有遮住，頭套理應(yīng)塞入領(lǐng)口內(nèi)，理應(yīng)佩戴口罩防止釋放飛沫傳染，必需時戴防護(hù)目鏡。理應(yīng)戴經(jīng)殺菌且無細(xì)顆粒物（如輕鈣粉）釋放的塑膠或一次性手套，穿經(jīng)殺菌或消毒殺菌的鞋套，褲腳理應(yīng)塞入鞋套內(nèi)，衣袖理應(yīng)塞入膠手套內(nèi)。工作服裝應(yīng)是消毒的工作服定制，不掉下來化學(xué)纖維或顆粒，并能停留人體釋放的顆粒。

第二十五條 本人外套不可帶進(jìn)通往B級或C級潔凈棚的換衣棚。每一位職工每一次進(jìn)到A/B級潔凈棚，理應(yīng)拆換無菌檢測工作服裝；或每個班最少拆換一次，但理應(yīng)用檢測結(jié)果證實這類辦法的可行性分析。實際操作期內(nèi)理應(yīng)常常消毒手套，并在有必要時拆換防護(hù)口罩和膠手套。

第二十六條 潔凈棚常用工作服裝的清潔和處理方法理應(yīng)可以保障其不帶上有污染物質(zhì)，不容易環(huán)境污染潔凈棚。應(yīng)當(dāng)有關(guān)安全操作規(guī)程開展工作服裝的清理、殺菌，洗衣服間最好是獨立設(shè)定。

第七章 棚

第二十七條 潔凈棚的設(shè)計方案，理應(yīng)盡量防止管理方法或監(jiān)管工作人員多余的進(jìn)到。B級潔凈棚的設(shè)計方案理應(yīng)可以使管理方法或監(jiān)管工作人員從外面觀查到里面的實際操作。

第二十八條 為降低灰塵堆積并有利于清理，潔凈棚內(nèi)倉儲貨架、木柜、機(jī)器設(shè)備等不可有難清理的位置。門的設(shè)計方案理應(yīng)有利于清理。

第二十九條 無菌檢測生產(chǎn)制造的A/B級潔凈棚內(nèi)嚴(yán)禁設(shè)定蓄水池和防臭地漏。在其他潔凈棚內(nèi)，蓄水池或防臭地漏理應(yīng)有適度的設(shè)計方案、合理布局和維護(hù)保養(yǎng)，并安裝便于清理且含有氣體阻隔作用的設(shè)備防止倒流。同外界排水設(shè)備的接口方式理應(yīng)可以避免細(xì)菌的入侵。

第三十條 應(yīng)當(dāng)氣鎖方法設(shè)計方案換衣棚，使更衣的差異環(huán)節(jié)分離，盡量防止工作服裝被微生物菌種和顆粒環(huán)境污染。換衣棚理應(yīng)有充足的換風(fēng)次數(shù)。換衣棚后半段的靜態(tài)數(shù)據(jù)等級理應(yīng)與其說相對應(yīng)潔凈棚的等級同樣。必需時，可將進(jìn)到和離去潔凈棚的更衣室分離設(shè)定。一般情形下，洗手消毒設(shè)備只有安裝在換衣的第一階段。

第三十一條 氣鎖間兩邊的門不可與此同時開啟?？蛇x用連鎖加盟系統(tǒng)軟件或電子光學(xué)或（和）聲學(xué)材料的報警設(shè)備避免兩邊的門與此同時開啟。

第三十二條 在一切運(yùn)作情況下，潔凈棚根據(jù)合理的進(jìn)風(fēng)理應(yīng)可以保證對周邊低等級棚域的正壓力，保持較好的空氣方位，確保合理的清潔工作能力。

理應(yīng)尤其維護(hù)已清理的與產(chǎn)品直接接觸的包裝用品和器材及產(chǎn)品立即裸露的實際操作棚域。

當(dāng)應(yīng)用或生產(chǎn)制造一些高致病、有毒、放射性物質(zhì)或活病毒感染、活病菌的原材料與產(chǎn)品時，空氣凈化設(shè)備的通風(fēng)和壓力差理應(yīng)適度調(diào)節(jié)，避免有害物外流。必需時，生產(chǎn)制造實際操作的機(jī)器設(shè)備及該棚域的排風(fēng)系統(tǒng)理應(yīng)作去污染處理（如排風(fēng)系統(tǒng)口安裝過濾裝置）。

第三十三條 理應(yīng)可以證實常用氣旋方法不容易造成環(huán)境污染風(fēng)險性并有紀(jì)錄（如濃煙實驗的錄影）。

第三十四條 應(yīng)設(shè)送風(fēng)機(jī)組常見故障的報警系統(tǒng)。理應(yīng)在壓差十分關(guān)鍵的鄰近等級棚中間安裝壓差表。壓差數(shù)據(jù)信息理應(yīng)按時紀(jì)錄或是歸入相關(guān)文擋中。

第三十五條 軋蓋會造成很多顆粒，理應(yīng)設(shè)定獨立的軋蓋棚域并設(shè)定恰當(dāng)?shù)呐棚L(fēng)設(shè)備。不獨立設(shè)定軋蓋棚域的，理應(yīng)可以證實軋蓋實際操作對產(chǎn)品品質(zhì)沒有不好危害。

第八章 機(jī)器設(shè)備

第三十六條 除輸送帶自身能連續(xù)滅菌（如隧道施工式殺菌設(shè)備）外，輸送帶不可在A/B級潔凈棚與低等級潔凈棚中間穿越重生。

第三十七條 生產(chǎn)設(shè)備及輔助設(shè)備的設(shè)計方案和安裝，理應(yīng)盡量有利于在潔凈棚外開展實際操作、維護(hù)保養(yǎng)和檢修。需殺菌的機(jī)器設(shè)備理應(yīng)盡量在徹底安裝后開展殺菌。

第三十八條 無菌檢測藥物生產(chǎn)制造的潔凈棚空氣凈化設(shè)備理應(yīng)維持持續(xù)運(yùn)作，保持相對的潔凈度等級等級。因事關(guān)機(jī)再度打開空氣凈化設(shè)備，理應(yīng)開展需要的檢測以確定仍能做到要求的潔凈度等級等級規(guī)定。

第三十九條 在潔凈棚內(nèi)開展設(shè)備維護(hù)時，如潔凈度等級或無菌檢測情況遭受毀壞，理應(yīng)對該棚域開展需要的清理、消毒殺菌或殺菌，待檢測達(dá)標(biāo)即可從頭開始生產(chǎn)制造實際操作。

第四十條 主要設(shè)備，如滅菌柜、空氣凈化設(shè)備和加工工藝自來水系統(tǒng)軟件等，理應(yīng)通過確定，并開展目的性維護(hù)保養(yǎng)，經(jīng)準(zhǔn)許即可應(yīng)用。

第四十一條 過濾裝置理應(yīng)盡量不掉下來化學(xué)纖維。禁止應(yīng)用含石綿的過濾裝置。過濾器不可因與設(shè)備產(chǎn)生反映、釋放出來化學(xué)物質(zhì)或吸咐功效而對產(chǎn)品品質(zhì)導(dǎo)致不好危害。

第四十二條 進(jìn)到無菌檢測生產(chǎn)制造棚的生產(chǎn)加工用汽體（如空氣壓縮、氫氣，但不包括可燃性氣體）均應(yīng)通過殺菌過慮，理應(yīng)定期維護(hù)除菌過濾器和呼吸過濾器的一致性。

第九章 消毒殺菌

第四十三條 應(yīng)當(dāng)安全操作規(guī)程對潔凈棚開展清理和消毒殺菌。一般情形下，所選用消毒液的類型理應(yīng)超過一種。不可用紫外線殺菌取代有機(jī)化學(xué)消毒殺菌。理應(yīng)按時開展環(huán)保監(jiān)測，及時處理承受菌種及破壞狀況。

第四十四條 理應(yīng)檢測消毒液和清潔液的細(xì)菌環(huán)境污染情況，配置后的消毒液和清潔液理應(yīng)儲放在清理器皿內(nèi)，儲放期不能超過要求期限。A/B級潔凈棚理應(yīng)應(yīng)用無菌檢測的或經(jīng)無菌解決的消毒液和清潔液。

第四十五條 必需時，可選用蒸熏的方式減少潔凈棚內(nèi)臟亂差的細(xì)菌環(huán)境污染，理應(yīng)認(rèn)證煙劑的殘余水準(zhǔn)。

第十章 企業(yè)生產(chǎn)管理

第四十六條 生產(chǎn)制造的每一個環(huán)節(jié)（包含殺菌前的各環(huán)節(jié)）理應(yīng)采取一定的有效措施減少環(huán)境污染。

第四十七條 無菌檢測生產(chǎn)工藝流程的認(rèn)證理應(yīng)包含培養(yǎng)液仿真模擬罐裝實驗。

理應(yīng)依據(jù)設(shè)備的制劑、培養(yǎng)液的可選擇性、回應(yīng)度、濃度值和殺菌的適用范圍選擇培養(yǎng)基。理應(yīng)盡量仿真模擬基本的無菌檢測生產(chǎn)工藝流程，包含全部對無菌檢測結(jié)果有影響的主要實際操作，及生產(chǎn)制造中將會產(chǎn)生的各種各樣干涉和最爛標(biāo)準(zhǔn)。

培養(yǎng)液仿真模擬罐裝實驗的初次認(rèn)證，每車次理應(yīng)持續(xù)開展3次達(dá)標(biāo)實驗?？諝鈨艋O(shè)備、機(jī)器設(shè)備、生產(chǎn)工藝流程及工作人員重大變更后，理應(yīng)反復(fù)開展培養(yǎng)液仿真模擬罐裝實驗。培養(yǎng)液仿真模擬罐裝實驗通常應(yīng)當(dāng)生產(chǎn)工藝流程每車次大半年開展1次，每一次最少一批。

培養(yǎng)液罐裝器皿的總數(shù)理應(yīng)足夠確保評估的實效性。大批量較小的商品，培養(yǎng)液罐裝的總數(shù)理應(yīng)最少相當(dāng)于商品的大批量。培養(yǎng)液仿真模擬罐裝實驗的總體目標(biāo)是零環(huán)境污染，理應(yīng)遵循下列規(guī)定：

（一）罐裝總數(shù)低于5000支時，不可驗出環(huán)境污染品。

（二）罐裝總數(shù)在5000至10000支時：

1.有1支環(huán)境污染，需調(diào)研，可考慮到反復(fù)實驗；

2.有2支環(huán)境污染，需調(diào)研后，開展再認(rèn)證。

（三）罐裝總數(shù)超出10000支時：

1.有1支環(huán)境污染，需調(diào)研；

2.有2支環(huán)境污染，需調(diào)研后，開展再認(rèn)證。

（四）產(chǎn)生一切微生物菌種環(huán)境污染時，均理應(yīng)開展調(diào)研。

第四十八條 理應(yīng)采取一定的有效措施確保認(rèn)證不可以對生產(chǎn)制造導(dǎo)致不良影響。

第四十九條 無菌檢測原輔料特制、無菌檢測藥物配置、直接接觸藥物的包裝用品和器材等最后清理、A/B級潔凈棚內(nèi)消毒液和清潔液配置的自來水理應(yīng)合乎純化水的檢測標(biāo)準(zhǔn)。

第五十條 必需時，理應(yīng)按時檢測制藥業(yè)純凈水的細(xì)菌內(nèi)毒素，儲存檢測結(jié)果及所采用糾偏裝置對策的有關(guān)紀(jì)錄。

第五十一條 當(dāng)無菌檢測生產(chǎn)制造正在進(jìn)行時，理應(yīng)需注意降低潔凈棚內(nèi)的各類主題活動。理應(yīng)降低工作人員行走，防止激烈主題活動釋放太多的顆粒和微生物菌種。因為所穿工作服裝的特點，自然環(huán)境的溫濕度記錄理應(yīng)確保使用員工的舒適度。

第五十二條 理應(yīng)盡量減少原材料的細(xì)菌環(huán)境污染水平。必需時，原材料的檢測標(biāo)準(zhǔn)中理應(yīng)包含微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原檢查項目。

第五十三條 潔凈棚內(nèi)理應(yīng)規(guī)避應(yīng)用易掉下來化學(xué)纖維的器皿和原材料；在無菌檢測生產(chǎn)制造的歷程中，不可應(yīng)用該類器皿和原材料。

第五十四條 理應(yīng)采用各種各樣方法降低最后商品的顆粒環(huán)境污染。

第五十五條 最后清理后包裝制品、器皿和機(jī)器設(shè)備的解決理應(yīng)防止被再度環(huán)境污染。

第五十六條 理應(yīng)盡量減少包裝制品、器皿和機(jī)器設(shè)備的清理、干躁和殺菌的時間間隔及其殺菌至應(yīng)用的時間間隔。理應(yīng)創(chuàng)建要求存儲標(biāo)準(zhǔn)下的時間間隔操縱規(guī)范。

第五十七條 理應(yīng)盡量減少藥水從開始配置到殺菌（或除菌過慮）的時間間隔。理應(yīng)依據(jù)設(shè)備的性能及存儲標(biāo)準(zhǔn)創(chuàng)建相應(yīng)的時間間隔操縱規(guī)范。

第五十八條 理應(yīng)依據(jù)常用滅菌方法的實際效果明確殺菌前商品微生物菌種環(huán)境污染水準(zhǔn)的監(jiān)管規(guī)范，并按時監(jiān)管。必需時，還理應(yīng)監(jiān)管熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素。

第五十九條 無菌檢測生產(chǎn)制造所使用的包裝制品、器皿、機(jī)器設(shè)備和一切其他物件都理應(yīng)殺菌，并根據(jù)雙扉滅菌柜進(jìn)到無菌檢測生產(chǎn)制造棚，或以其他方法進(jìn)到無菌檢測生產(chǎn)制造棚，但理應(yīng)防止引進(jìn)環(huán)境污染。

第六十條 除另有明文規(guī)定外，無菌檢測藥物批號區(qū)劃的標(biāo)準(zhǔn)：

（一）大（?。┤莘e注射液以同一配液罐最后一次配置的藥水所制造的勻質(zhì)商品為一批；同一批產(chǎn)品如用不一樣的殺菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次殺菌的，理應(yīng)可以追朔；

（二）粉針劑以一批無菌檢測原輔料在同一規(guī)模性周期時間內(nèi)生產(chǎn)制造的均 質(zhì)商品為一批；

（三）干凍商品以同一批配置的藥水應(yīng)用同一臺凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)制造的勻質(zhì)商品為一批；

（四）眼用中藥制劑、軟膏劑、溶劑和混懸劑等以同一配置罐最后一次配置所制造的勻質(zhì)商品為一批。

第十一章 殺菌加工工藝

第六十一條 無菌檢測藥物理應(yīng)盡量選用加溫方法開展最后殺菌，最后殺菌商品中的微生物菌種生存幾率（即無菌檢測確保水準(zhǔn)，SAL）不可超過10-6。選用濕熱滅菌方式實現(xiàn)最后殺菌的，通常規(guī)范殺菌時間F0值理應(yīng)超過8分鐘，商品流通蒸氣解決不屬于最后殺菌。

對熱不穩(wěn)定的商品，可選用無菌操作生產(chǎn)制造實際操作或過濾除菌的代替方式。

第六十二條 可選用寒濕、空氣干燥、正離子輻射源、環(huán)氧乙烷或過濾除菌的形式開展殺菌。每一種滅菌方法都是有其指定的應(yīng)用領(lǐng)域，殺菌加工工藝務(wù)必與申請注冊準(zhǔn)許的規(guī)定相一致，且理應(yīng)通過認(rèn)證。

第六十三條 一切殺菌加工工藝在交付使用前，務(wù)必選用物理學(xué)檢驗方式和生物指示劑，認(rèn)證其對商品或物件的適用范圍及全部位置做到了殺菌實際效果。

第六十四條 理應(yīng)按時對殺菌技術(shù)的有效開展再認(rèn)證（每一年最少一次）。機(jī)器設(shè)備重大變更后，須開展再認(rèn)證。理應(yīng)儲存再認(rèn)證紀(jì)錄。

第六十五條 全部的待殺菌物件均須按照規(guī)定的規(guī)定解決，以取得較好的殺菌實際效果，殺菌技術(shù)的設(shè)計方案理應(yīng)確保合乎殺菌規(guī)定。

第六十六條 理應(yīng)根據(jù)認(rèn)證確定殺菌設(shè)備腔棚里待殺菌商品和物件的運(yùn)載方法。

第六十七條 應(yīng)當(dāng)經(jīng)銷商的規(guī)定儲存和應(yīng)用生物指示劑，并根據(jù)陽性對照實驗確定其品質(zhì)。

     應(yīng)用生物指示劑時，理應(yīng)采用嚴(yán)格要求對策，避免從而而致的細(xì)菌環(huán)境污染。

第六十八條 理應(yīng)有確立棚分已殺菌商品和待殺菌設(shè)備的方式。每一車（盤或其他運(yùn)載機(jī)器設(shè)備）商品或原材料均應(yīng)貼簽，清楚地標(biāo)明產(chǎn)品名、生產(chǎn)批號并標(biāo)出是不是早已殺菌。必需時，可以用濕熱滅菌標(biāo)示帶進(jìn)行棚分。

第六十九條 每一次殺菌實際操作理應(yīng)有殺菌紀(jì)錄，并做為商品海關(guān)放行的根據(jù)之一。

第十二章  滅菌方法

第七十條 供熱殺菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌器，理應(yīng)合乎下列規(guī)定：

（一）在認(rèn)證和生產(chǎn)過程中，用以檢測或紀(jì)錄的溫度感應(yīng)器與用以操縱的溫度感應(yīng)器理應(yīng)各自設(shè)定，設(shè)置的部位理應(yīng)根據(jù)認(rèn)證明確。每一次殺菌均應(yīng)紀(jì)錄殺菌流程的時間-溫度曲線圖。

選用自動化控制和檢測系統(tǒng)的，理應(yīng)通過認(rèn)證，確保合乎重要加工工藝的規(guī)定。自動化控制和檢測系統(tǒng)理應(yīng)可以紀(jì)錄系統(tǒng)軟件及其加工工藝運(yùn)作環(huán)節(jié)中產(chǎn)生的常見故障，并有使用工作人員監(jiān)管。理應(yīng)按時將單獨的溫度顯示器的讀值與殺菌流程中紀(jì)錄得到的圖普開展對比。

（二）可應(yīng)用有機(jī)化學(xué)或生物指示劑監(jiān)管殺菌加工工藝，但不可取代物理學(xué)檢測。

（三）理應(yīng)檢測每一種運(yùn)載方法所需提溫時間，且從全部被殺菌設(shè)備或物件做到設(shè)置的殺菌溫度后逐漸測算殺菌時間。

（四）理應(yīng)有舉措避免已殺菌設(shè)備或物件在降溫流程中被環(huán)境污染。除非是能表明生產(chǎn)過程中可去除一切漏水的設(shè)備或物件，一切與設(shè)備或物件相觸碰的制冷用物質(zhì)（液態(tài)或汽體）理應(yīng)通過殺菌或除菌解決。

第七十一條 濕熱滅菌理應(yīng)合乎下列規(guī)定：

（一）濕熱滅菌加工工藝檢測的主要參數(shù)理應(yīng)包含殺菌時間、溫度或工作壓力。

腔棚底端配有出水口的滅菌柜，必需時理應(yīng)測量并紀(jì)錄該點在殺菌整個過程中的氣溫數(shù)據(jù)信息。殺菌加工工藝中包含真空包裝實際操作的，理應(yīng)按時對腔棚作測漏檢測。

（二）除已密封性的商品外，被殺菌物件理應(yīng)用適合的原材料適度捆扎，常用原材料及捆扎方法理應(yīng)有益于氣體排出、蒸氣透過并在殺菌后能避免環(huán)境污染。在規(guī)范的溫度和時間段內(nèi)，被殺菌物件全部部件均應(yīng)與殺菌物質(zhì)全面觸碰。

第七十二條 干熱滅菌器合乎下列規(guī)定：

（一）干熱滅菌器時，滅菌柜腔棚里的氣體理應(yīng)循環(huán)系統(tǒng)并維持正壓力，阻攔非無菌檢測氣體進(jìn)到。進(jìn)入腔棚的氣體理應(yīng)通過高效送風(fēng)口過慮，高效送風(fēng)口理應(yīng)通過一致性檢測。

（二）干熱滅菌器用以除去熱原時，認(rèn)證理應(yīng)包含細(xì)菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)實驗

（三）干熱滅菌過程中的溫度、時間和腔棚里、外壓差理應(yīng)有記錄。

第七十三條 輻射源殺菌理應(yīng)合乎下列規(guī)定：

（一）經(jīng)證實對產(chǎn)品品質(zhì)沒有不好干擾的，即可選用輻射源殺菌。輻射源殺菌理應(yīng)合乎《中華人民共和國藥典》和申請注冊準(zhǔn)許的有關(guān)規(guī)定。

（二）輻射源殺菌加工工藝?yán)響?yīng)通過認(rèn)證。驗證計劃方案應(yīng)該包含個人輻射劑量、輻射源時間、包裝材料、運(yùn)載方法，并調(diào)查包裝相對密度轉(zhuǎn)變對殺菌作用的危害。

（三）輻射源殺菌過程中，理應(yīng)選用使用量顯色劑測量個人輻射劑量。

（四）生物指示劑可做為一種額外的監(jiān)管方式。

（五）理應(yīng)有舉措避免已輻射源物件與未輻射源物件的搞混。在每一個包裝上父應(yīng)該有輻射源后能造成色澤改變的輻射源標(biāo)示片。

（六）理應(yīng)在規(guī)范的時間內(nèi)做到總個人輻射劑量規(guī)范。

（七）輻射源殺菌理應(yīng)有記錄。

第七十四條 環(huán)氧乙烷滅菌應(yīng)當(dāng)合乎下列規(guī)定：

（一）環(huán)氧乙烷滅菌理應(yīng)合乎《中華人民共和國藥典》和申請注冊準(zhǔn)許的有關(guān)規(guī)定。

（二）殺菌工藝驗證理應(yīng)可以證實環(huán)氧乙烷對設(shè)備不容易導(dǎo)致毀滅性危害，且對于差異商品或原材料所制定的排氣管標(biāo)準(zhǔn)和時間，可以確保全部殘余汽體及反映物質(zhì)降至設(shè)置的達(dá)標(biāo)程度。

（三）理應(yīng)采取一定的有效措施防止微生物菌種被包藏在結(jié)晶或烘干的蛋白內(nèi)，確保殺菌汽體與微生物菌種直接接觸。理應(yīng)確定被殺菌物件的包裝制品的特性和總數(shù)對殺菌作用的危害。

（四）被殺菌物件做到殺菌加工工藝所要求的溫、環(huán)境濕度標(biāo)準(zhǔn)后，理應(yīng)盡早進(jìn)入殺菌汽體，確保殺菌實際效果。

（五）每一次殺菌時，理應(yīng)將適度的、一定數(shù)目的生物指示劑置放在被殺菌物件的不一樣位置，檢測殺菌實際效果，檢測結(jié)果理應(yīng)列入相對應(yīng)的批記錄。

（六）每一次殺菌記錄的信息理應(yīng)包含進(jìn)行全部殺菌過程的時間、滅菌過程中腔棚的工作壓力、溫度和環(huán)境濕度、環(huán)氧乙烷的含量及總使用量。理應(yīng)記錄全部殺菌過程的負(fù)擔(dān)和溫度，殺菌曲線圖理應(yīng)列入相對應(yīng)的批記錄。

（七）殺菌后的物件理應(yīng)儲放在可控的自然通風(fēng)自然環(huán)境中，便于將殘余的汽體及反映物質(zhì)降至要求的程度內(nèi)。

第七十五條 非最后殺菌設(shè)備的過濾除菌理應(yīng)合乎下列規(guī)定：

（一）可最后殺菌的設(shè)備不可以過濾除菌加工工藝取代最后殺菌加工工藝。假如藥物不可以在其最后包裝材料中殺菌，可以用0.22μm（更小或同樣過慮法律效力）的除菌過濾器將藥水濾入事先殺菌的玻璃容器內(nèi)。因為除菌過濾器不可以將病毒感染或衣原體所有濾掉，可采取熱處理工藝來填補(bǔ)殺菌過慮的不夠。

（二）理應(yīng)采取一定的有效措施減少過濾除菌的風(fēng)險性。宜安裝第二只已殺菌的除菌過濾器再度過慮藥水，最后的殺菌過慮過濾裝置理應(yīng)盡量貼近罐裝點。

（三）除菌過濾器應(yīng)用后，務(wù)必使用合理的方式馬上對其一致性開展檢測并記錄。常見的方式 有出泡點實驗、蔓延流實驗或工作壓力維持實驗。

（四）過濾除菌加工工藝?yán)響?yīng)通過認(rèn)證，驗證中理應(yīng)明確過慮一定量藥水所需時間及過濾裝置二側(cè)的工作壓力。一切顯著偏移正常的時間或負(fù)擔(dān)的狀況理應(yīng)有記錄并開展調(diào)研，調(diào)查報告理應(yīng)歸于批記錄。

（五）同一規(guī)格型號和規(guī)格的除菌過濾器應(yīng)用期限理應(yīng)通過認(rèn)證，一般不能超過一個工作中日。

第十三章 無菌檢測藥物的最后解決

第七十六條 小瓶裝壓塞后需要盡早進(jìn)行軋蓋，軋蓋前離去無菌技術(shù)棚或棚間的，理應(yīng)采用恰當(dāng)對策避免商品遭受環(huán)境污染。

第七十七條 無菌檢測藥物包裝材料的密閉性理應(yīng)通過認(rèn)證，防止商品遭到環(huán)境污染。

熔封的商品（如夾層玻璃安瓿或塑膠安瓿）理應(yīng)作100%的測漏實驗，其他包裝材料的密閉性理應(yīng)依據(jù)安全操作規(guī)程開展抽樣檢驗。

第七十八條 在真空包裝情況下密閉的商品包裝材料，理應(yīng)在預(yù)先確定的適度時間后，查驗其真空值。

第七十九條 理應(yīng)逐一對無菌檢測藥物的外界環(huán)境污染或其他缺點開展查驗。如選用燈檢法，理應(yīng)在符合規(guī)定的前提下開展查驗，燈檢工作人員持續(xù)燈檢時間不適合太長。理應(yīng)定期維護(hù)燈檢工作人員的眼睛視力。假如選用其他查驗方式，該方法理應(yīng)通過認(rèn)證，定期維護(hù)機(jī)器設(shè)備的特性并記錄。

第十四章 質(zhì)量管理

第八十條 無菌檢測查驗的抽樣方案理應(yīng)依據(jù)風(fēng)險評價結(jié)果制訂，試品理應(yīng)包含微生物菌種環(huán)境污染風(fēng)險性最高的商品。無菌檢測查驗試品的抽樣最少理應(yīng)合乎下列規(guī)定：

（一）無菌檢測罐裝設(shè)備的樣本務(wù)必包含最開始、最后罐裝的商品及其罐裝過程中產(chǎn)生比較大誤差后的商品；

（二）最后殺菌商品理應(yīng)從很有可能的殺菌涼點處抽樣；

（三）同一批商品經(jīng)好幾個殺菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次殺菌的，試品理應(yīng)從每個/次殺菌設(shè)備中提取。

第十五章 專業(yè)術(shù)語

第八十一條以下專業(yè)術(shù)語含意是：

（一）吹灌封機(jī)器設(shè)備

指將熱固性原材料吹做成器皿并進(jìn)行罐裝和封口的全自動機(jī)器，可持續(xù)開展注塑、罐裝、密封性（通稱吹灌封）實際操作。

（二）動態(tài)性

指生產(chǎn)設(shè)備按預(yù)訂的加工工藝方式運(yùn)作并有指定數(shù)目的使用工作人員在現(xiàn)場實際操作的情況。

（三）單邊流

指氣體向著同一個方位，以平穩(wěn)勻稱的方法和充足的速度流動性。單邊流能不斷消除重要實際操作棚域的顆粒物。

（四）防護(hù)遠(yuǎn)程控制器

指配置B級（ISO 5級）或更高一些潔凈度等級等級的空氣過濾設(shè)備，并能使其內(nèi)部結(jié)構(gòu)自然環(huán)境自始至終與外部自然環(huán)境（與其所屬潔凈棚和使用工作人員）徹底隔絕的設(shè)備或系統(tǒng)軟件。

（五）靜態(tài)數(shù)據(jù)

指全部生產(chǎn)設(shè)備均已安裝準(zhǔn)備就緒，但沒有生產(chǎn)制造主題活動且無實際操作工作人員到場的情況。

（六）密封性

指將器皿或器材用適合的方法封閉式，以避免外界微生物菌種入侵。

新版本GMP規(guī)范歸納如下所示：

GMP規(guī)范:藥物生產(chǎn)現(xiàn)場管理標(biāo)準(zhǔn)(2010年修定)原文

藥物生產(chǎn)現(xiàn)場管理標(biāo)準(zhǔn)附則1-無菌檢測藥物

藥物生產(chǎn)現(xiàn)場管理標(biāo)準(zhǔn)附則2-原輔料

藥物生產(chǎn)現(xiàn)場管理標(biāo)準(zhǔn)附則3-生物制藥

藥物生產(chǎn)現(xiàn)場管理標(biāo)準(zhǔn)附則4-血制品

藥物生產(chǎn)現(xiàn)場管理標(biāo)準(zhǔn)附則5-藥物制劑

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